Pipeline – Phelan-McDermid Portugal

Pipeline Público de medicamentos que visam mitigar o impacto do Shank3

Pipeline Público de Medicação para PMS

A informação disponível em Maio 2024

Basic Research & Preclinical

Existem mais companhias que estão nesta fase, mas os resultados não são públicos, pois optam por não divulgar os seus avanços.
Existem outras companhias que estão a trabalhar em novas terapêuticas para doenças neurodegenerativas, focadas em restaurar a saúde sináptica e a cognição, que poderão também vir a ser aplicados à PMS.

Farmacêutica	Nome do Principio	Tipo de Abordagem	Observações
PYC therapeutics	PYC-002	Oligonucleotídeos antisense (ASOs) – RNA	Oligonucleotídeos antisense (ASOs): A PYC desenhou um candidato a fármaco de RNA capaz de aumentar a expressão da proteína SHANK3 em 2.2 vezes numa linha celular neuronal. Os oligonucleotídeos antisense (ASOs) ligam-se especificamente à sequência do RNA alvo e modulam a expressão proteica através de vários mecanismos diferentes. O campo dos ASOs é uma área emergente no desenvolvimento de fármacos que visa a fonte da doença ao nível do RNA e oferece uma alternativa promissora às terapias que visam processos a jusante.Observações. A empresa observou estes resultados na fase pré-clinica In-Vitru e avançou para a fase In-Live com modelos animais. As observações concluiram que as vantagens do fármaco de ARN da próxima geração da PYC (“PPMO”) são claramente evidentes em modelos animais que avaliam a capacidade do fármaco de ARN para ativar o seu alvo em diferentes regiões do cérebro relevantes na PMS.
Aelis Farma	AEF0217 & CB1-SSi	Inibidor do receptor CB1: CB1 é o principal receptor do sistema endocanabinóide e um dos principais receptores de neurotransmissores do cérebro	Principais características do AEF0217: • Alta potência na reversão de déficits cognitivos em modelos translacionais validados de síndrome de Down, síndrome do X frágil e deficiências cognitivas relacionadas ao envelhecimento, sem efeitos colaterais comportamentais identificáveis, mesmo em ratos camundongos trissômicos frágeis e idosos. • Perfil ADMET muito favorável, com boa absorção oral, acesso cerebral, meia-vida longa e boa tolerabilidade (índice terapêutico = 640). Este medicamento, originalmente desenvolvido para a síndrome de Down, já conclui a fase I de ensaios clinicos em humanos e mostrou um bom perfil farmacocinético, de segurança e de eficácia em voluntários saudáveis. Para a síndrome de Phelan-McDermid, a Aelis trabalhou num modelo In-Live no contexto de uma colaboração entre vários laboratórios coordenados pela Dra. Catalina Betancur. Os resultados mostraram a capacidade do AEF0217 de reverter de forma estatisticamente significativa os déficits comportamentais, cognitivos e motores observados em um modelo genético do rato com a Síndrome de Phelan-McDermid. Nestes modelos, o ARF0217 também reverteu uma alteração neurológica (hiperatividade cortical), considerada um marcador neurobiológico do autismo. Com base nestes resultados promissores, a Aelis irá agora analisar a viabilidade de desenvolvimento do AEF0217 nesta indicação e, de forma mais geral, no transtorno do espectro do autismo. CB1-SSi são novas entidades moleculares (NME) que imitam um mecanismo de defesa natural do cérebro que foi desenvolvido para neutralizar uma hiperatividade do receptor CB1 (Science, 2014). CB1-SSi não bloqueia todas as atividades celulares do CB1 (painel direito no diagrama), mas inibe seletivamente um subconjunto da atividade celular do CB1, deixando as outras intactas. Devido a este mecanismo de ação único, o CB1-SSi parece não só eficaz, mas também bem tolerado sem os efeitos colaterais da geração anterior de antagonistas CB1.
NorthWestern University	JB2	Péptido derivado de IGFBP2, relacionado ao fator de crescimento semelhante à insulina	Investigação pré-clinica in-Live. Desenvolvemos um fragmento peptídico mimético do IGFBP2, JB2, e demonstrámos que promove a plasticidade estrutural e funcional basal das sinapses em neurónios cultivados e em ratos. Demonstramos que o JB2 se liga diretamente às dendrites e sinapses, e a sua atividade biológica envolve a ativação dos recetores NMDA, transcrição e tradução génica, e recetores IGF2. Não é dependente do recetor IGF1. Nos neurónios, o JB2 induziu uma remodelação extensiva do fosfoproteoma da membrana. A regulação das sinapses e do citoesqueleto, os fatores de risco para a perturbação do espectro autista (PEA) e uma rede de proteínas associadas ao Shank3 foram significativamente enriquecidos entre proteínas fosforiladas e desfosforiladas. A haploinsuficiência do gene SHANK3 no cromossoma 22q13.3 frequentemente causa a Síndrome de Phelan-McDermid (PMS), uma forma geneticamente definida de autismo com défices profundos no comportamento motor, processamento sensorial, linguagem e função cognitiva. Identificámos múltiplos fenótipos relevantes para a doença num rato heterozigoto Shank3 e demonstrámos que o JB2 resgatou défices na função e plasticidade sináptica, aprendizagem e memória, vocalizações ultrassónicas e função motora; também normalizou a excitabilidade neuronal e a suscetibilidade a crises epilépticas. Notavelmente, o JB2 resgatou défices na latência da resposta auditiva evocada, frequência de pico alfa, e resposta de eletroencefalografia de estado estacionário, medidas com valor translacional direto para sujeitos humanos. Estes dados demonstram que o JB2 é um modulador potente da neuroplasticidade com potencial terapêutico para o tratamento da PMS e PEA.
Itay&Beyond		Permite testar terapias ASO- RNA.	Apresentam-se como o primeiro tratamento baseado em RNA para subpopulação de PEA (Síndrome de Phelan-McDermid) publicado como Pedido de Patente PCT. O foco desta empresa foi criar um modelo que permitisse ultrapassar as fases pré-clínicas, utilizando organoides cerebrais integrados com uma interface computacional com IA, que permite simular alterações no comportamento cognitivo resultantes da aplicação de compostos farmacêuticos. O lema é um cérebro num chip, com análise avançada de inteligência artificial, para a descoberta de medicamentos para distúrbios psiquiátricos e neurológicos.
Oryzon	Vadidemstat	Inibidores LSD1	Vafidemstat (ORY-2001) é uma pequena molécula oral que foi otimizada para indicações no sistema nervoso central (SNC) e que atua como um inibidor covalente da enzima epigenética Desmetilase Específica de Lisina-1, LSD1 (KDM1A). A LSD1 desempenha um papel fundamental na neurogénese, diferenciação neuronal e navegação axonal. A LSD1 é a Desmetilase de Lisina mais abundante no córtex pré-frontal. Foram feitos já ensaios clinicos fase IIa para situações de disturbios psiquiátricos relacionados com agitação e agressão com resultados clinicos reportados como positivos. Dada relação da PMS com o Autismo, foram efectuados ensaios pré-clinicos In-Live com ratos com mutações no gene Shank3, um gene envolvido na transmissão pós-sináptica, sofrem de problemas de coordenação motora, comportamentos repetitivos aumentados e défices no comportamento social. Relatou-se que o tratamento com inibidores de LSD1 também resgata défices cognitivos ou comportamentais em ratos adultos com hipofunção do recetor NMDA ou Shank3. A Oryzon iniciou colaborações pioneiras de medicina de precisão com o Hospital La Paz em Madrid, para caracterizar psicometricamente pacientes com mutações no gene Shank3 a fim de avaliar a viabilidade de ensaios clínicos específicos com vafidemstat nestas populações geneticamente definidas.
AMO Pharma	AMO-01	Inibidores Ras-ERK	Estudos recentes sugerem que a quinase regulada por sinal extracelular (ERK) desempenha um papel crítico na plasticidade sináptica (a capacidade de certas sinapses se fortalecerem ou enfraquecerem ao longo do tempo) e no neurodesenvolvimento. O AMO-01 é um inibidor da via Ras-ERK. Em estudos de eficácia pré-clínica, o AMO-01 demonstrou salvar o fenótipo neuronal dos múltiplos modelos de ratinhos knockout de deficiência intelectual. Este facto fornece fortes evidências científicas para apoiar a conclusão de que a inibição da cascata Ras-ERK pode ter benefícios terapêuticos no tratamento da deficiência intelectual em seres humanos.
Beyond Air	7-NI	inibidor seletivo da nNOS	Estes novos dados fornecem novas provas do papel do óxido nítrico no autismo. Provam ainda a eficácia dos inibidores da nNOS no tratamento da PEA.. A nova formulação em gel de libertação prolongada manteve o nível plasmático de 7-NI a ~45 μg/ml/dia durante aproximadamente 10 dias. Os investigadores observaram uma melhoria da memória cognitiva, da interação social e uma redução do comportamento semelhante à ansiedade nos ratinhos mutantes Shank3. Isto foi acompanhado por uma redução dos níveis de 3-nitrotirosina (um indicador de stress nitrativo/nitrosativo).

Ensaios Clinicos Phase I – Ensaios de Segurança

Nesta fase temos as seguintes companhias

Farmacêutica	Nome do Principio	Tipo de Abordagem	Observações
Jaguar Gene Therapy	JAG201	Terapia Genética	Terapia génica investigacional avançou da fase desenvolvimento pré-clínico que pretende restaurar a função genética adequada do gene SHANK3 através do vetor AAV9 para tratar a causa raiz da doença e corrigir anomalias funcionais e comportamentais. O programa está licenciado exclusivamente pelo Broad Institute do MIT e de Harvard, onde foram produzidos dados pré-clínicos encorajadores de prova de conceito em modelos animais. Está neste momento a procurar voluntários adultos.

Ensaios Clinicos Phase II – Ensaios de Eficácia

Nesta fase temos as seguintes companhias

Farmacêutica	Nome do Principio	Tipo de Abordagem	Observações
Farmacêutica	Nome do Principio	Tipo de Abordagem	Observações

Ensaios Clinicos Phase III – Ensaios de Confirmação

Nesta fase apenas temos a Neuren Pharmaceutics que conclui com sucesso a Phase II e decidiu avançar.

Farmacêutica	Nome do Principio	Tipo de Abordagem	Observações
Neuren Pharmaceutics	NNZ-2591	Péptido IGF-1: O NNZ-2591 é um análogo sintético experimental da ciclo-glicil-prolina (cGP) que resulta da decomposição do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) humano.	A Neuren recebeu a designação de Medicamento Órfão da Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA) e da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) para o NNZ-2591 no tratamento da TPM. A Neuren concluiu um ensaio clínico aberto de Fase 2 do NNZ-2591 na TPM. Em 18 de dezembro de 2023, a Neuren anunciou os resultados de primeira linha do seu ensaio clínico de Fase 2 do NNZ-2591 em crianças com SPM; Foi observada uma melhoria significativa tanto pelos médicos como pelos cuidadores do tratamento, em várias medidas de eficácia. As melhorias foram observadas de forma consistente em muitas das principais características da PMS. Nos modelos pré-clinicos In Vivo, os modelos dos ratos com o knockout Shank3 tiveram uma redução de 83% na suspcetibilidade a convulsões e normalizaram algumas caracteristicas observadas a nível do céreo como o nivel reduzidos de IGF-1. Os modelos testados para outras síndromes (Angelman, Pitt Hopkins, Prader-Willi) com o mesmo medicamente, mostraram melhorias a nivel da ansiedade, vida diária, sociabilidade, desempenho motor e cognição, hiperatividade, aprendizagem e memória, estereotipias, os níveis de insulina e os níveis circulantes de IGF-1 além de eliminar convulsões. Este medicamente também está a ser testado para o síndrome de Rett e X-frágil, para os quais a Neuren desenvolveu a Trofinetide, que neste momento já comercializado via Acadia com o nome de DayBlue.

Aprovação e avanço para comercialização

Não existe ainda nenhum medicamento aprovado e que esteja em comercialização