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Dissecando a região 22q13 para explorar a diversidade genética e fenotípica dos pacientes com
síndrome de Phelan-McDermid
Aline Vitrac, Claire S. Leblond, Thomas Rolland, Freddy Cliquet, Alexandre Mathieu, Anna Maruani, Richard Delorme, Michael Schön, Andreas M. Grabrucker, Conny van Ravenswaaij-Artsg, Katy Phelan, Anne-Claude Tabei, Thomas Bourgeron,
A síndrome de Phelan-McDermid (PMS) relacionada com o gene SHANK3 é causada pela perda da parte distal do cromossoma 22, incluindo SHANK3, ou por uma variante patológica de SHANK3. Existe uma diversidade genética e fenotípica importante entre os pacientes, que podem apresentar atraso no desenvolvimento, dificuldades de linguagem, autismo, epilepsia e outros sintomas. O SHANK3, que codifica uma proteína de scaffolding sináptico, é deletado na maioria dos pacientes com PMS e é considerado um gene crucial para as deficiências neurológicas observadas. No entanto, as diferenças no tamanho das deleções podem influenciar as características clínicas. Em alguns casos raros, deleções na região 22q13 em indivíduos com PMS não relacionada com SHANK3 não abrangem SHANK3, mas esses indivíduos ainda apresentam um fenótipo semelhante ao da PMS, sugerindo a participação de outros genes na região 22q13 na patogénese da PMS.
Este estudo revê a função biológica e a possível implicação nos sintomas da PMS de 110 genes localizados na região 22q13, com foco em 35 genes com evidências de associação com transtornos do neurodesenvolvimento, incluindo 13 genes para epilepsia e 11 genes para microcefalia e/ou macrocefalia. Embora a nossa revisão se restrinja à região 22q13, estudos futuros em larga escala usando sequenciação do genoma completo e fenotipagem profunda são necessários para desenvolver modelos preditivos de trajetórias clínicas e direcionar cuidados médicos e educacionais específicos para cada indivíduo com PMS.
Estratificação de uma população com síndrome de Phelan-McDermid com base na sua resposta à hormona de crescimento humana e ao fator de crescimento semelhante à insulina
Bridgette A. Moffitt, Sara M. Sarasua, Diana Ivankovic, Linda D. Ward, Kathleen Valentine, William E. Bennett, Jr., Curtis Rogers, Katy Phelan and Luigi Boccutoture
A síndrome de Phelan–McDermid (PMS), causada por variantes patogénicas no gene SHANK3 ou por deleções no cromossoma 22q13, caracteriza-se por deficiência intelectual, características autistas, atrasos no desenvolvimento e hipotonia neonatal. Foi demonstrado que o fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) e a hormona de crescimento humano (hGH) podem reverter défices neurocomportamentais na PMS. Avaliámos o perfil metabólico de 48 indivíduos com PMS e 50 controlos, determinando subpopulações com base na resposta ao hGH e IGF-1 (os 25% superiores e inferiores de respondedores). Observou-se um perfil metabólico distinto para os indivíduos com PMS, que mostrou uma capacidade reduzida de metabolizar fontes principais de energia e um aumento no metabolismo de fontes de energia alternativas. A análise da resposta metabólica ao hGH e IGF-1 destacou uma grande sobreposição entre os respondedores altos e baixos, validando o modelo e sugerindo que os dois fatores de crescimento compartilham muitas vias-alvo. Ao investigar o efeito do hGH e IGF-1 no metabolismo da glucose, a correlação entre os subgrupos de respondedores altos mostrou menor similaridade, enquanto os respondedores baixos permaneceram relativamente semelhantes. A classificação dos indivíduos com PMS em subgrupos com base nas respostas a um composto pode permitir a investigação dos mecanismos patogénicos, a identificação de biomarcadores moleculares, a exploração de respostas in vitro a medicamentos candidatos e, eventualmente, a seleção de melhores candidatos para ensaios clínicos.
Palavras-chave: síndrome de Phelan–McDermid, PMS, síndrome de deleção 22q13.3, SHANK3, hormona de crescimento, hGH, fator de crescimento semelhante à insulina 1, IGF-1.
Perspectivas dos Cuidadores sobre o Desenvolvimento de Medicamentos focados no Paciente para a Síndrome de Phelan-McDermid
Luciana Gizzo, Geraldine Bliss, Chrystal Palaty and Alexander Kolevzon
Contexto: A síndrome de Phelan-McDermid (PMS) é um distúrbio do neurodesenvolvimento causado pela haploinsuficiência do gene SHANK3, com manifestações clínicas que podem ser devastadoras e afetar profundamente a qualidade de vida.
Resultados: A reunião de Desenvolvimento de Medicamentos Focados no Paciente, liderada externamente (EL-PFDD), foi uma oportunidade para as famílias afetadas pela PMS compartilharem com a Food and Drug Administration (FDA) como os sintomas impactam suas vidas e como os tratamentos poderiam ser mais significativos. O relatório “Voice of the Patient” serve como um resumo dessa reunião para influenciar o desenvolvimento de medicamentos e ensaios clínicos futuros. O objetivo deste relatório é fornecer uma perspectiva clínica sobre os resultados da reunião EL-PFDD para amplificar a voz desses cuidadores junto à comunidade científica.
Conclusões: Os cuidadores priorizam uma melhoria na qualidade de vida dos seus entes queridos, caracterizada por uma melhor função cognitiva, melhor comunicação, maior independência e redução do risco de regressão. Com essas prioridades dos cuidadores em mente, este relatório fornece à FDA e à comunidade científica uma compreensão clara de quais aspectos da PMS devem influenciar o desenvolvimento de futuras terapias.
Palavras-chave: Síndrome de Phelan-McDermid, PMS, SHANK3, Transtorno do espectro do autismo (PEA), Desenvolvimento de medicamentos, Perspectiva do cuidador
Neurodegeneração ou disfunção na síndrome de Phelan-McDermid?
Uma abordagem multimodal com LCR e RM computacional
Sarah Jesse, Hans-Peter Müller, Hans-Jürgen Huppertz, Stephanie Andres, Albert C. Ludolph, Michael Schön, Tobias M. Boeckers and Jan Kassubek
A síndrome de Phelan-McDermid (PMS) é uma doença multissistémica rara com atraso global do desenvolvimento e características autistas. Geneticamente, a doença tem por base uma deleção heterozigótica do cromossoma 22q13.3 com envolvimento de pelo menos parte do gene SHANK3 ou variantes patogénicas heterozigóticas no SHANK3 . Fisiopatologicamente, esta síndrome tem sido considerada como uma sinaptopatia, mas os dados actuais sugerem um conceito adicional, uma vez que as funções axonais dos neurónios também estão comprometidas, pelo que os processos fisiopatológicos específicos desta doença ainda não são totalmente compreendidos. Uma vez que ocorrem sintomas do espetro do autismo, regressão e estagnação no desenvolvimento, investigámos se os processos neuroinflamatórios e neurodegenerativos podem também desempenhar um papel. Para o efeito, analisámos biomarcadores no líquido cefalorraquidiano (LCR) e parâmetros de ressonância magnética com volumetria estrutural T1w de alta resolução e análise de imagens de tensor de difusão em 19 doentes com síndrome de Phelan-McDermid. Os resultados do LCR não revelaram qualquer inflamação, mas anomalias nas concentrações de proteína tau e amiloide-ß, sem, no entanto, um padrão típico de biomarcadores como na doença de Alzheimer. Foi possível demonstrar que estas alterações no LCR estavam correlacionadas com perdas de integridade das fibras no trato corticoespinal, bem como no esplénio e na parte dorsal do cíngulo. Níveis elevados de proteína tau no LCR foram associados à perda de integridade das fibras do trato cortico-espinal; níveis mais baixos de amiloide-ß foram associados à diminuição da integridade dos tractos de fibras do esplénio e do giro cingulado posterior. As investigações volumétricas mostraram uma atrofia global da substância branca, mas não da substância cinzenta, e particularmente não nas regiões temporais ou mesiotemporais, como é típico nas fases mais avançadas da doença de Alzheimer. Conclusões Em resumo, foi possível demonstrar alterações dos marcadores neurodegenerativos do LCR em indivíduos com PMS, que se correlacionaram com perdas de conetividade estrutural do trato corticoespinal, do esplénio e da parte dorsal do cíngulo, que também podem estar associadas a sintomas clínicos típicos nestes doentes. Estes achados podem representar um estado de processos disfuncionais com processos degenerativos e regenerativos em curso ou uma espécie de envelhecimento acelerado. Este estudo deve promover novos diagnósticos clínicos, como a imagiologia por PET de tau e amiloide, bem como novas abordagens científicas, especialmente na investigação básica, para uma maior comprovação mecanicista.
Conclusões:
Mais de 60% dos pacientes apresentaram alterações nos biomarcadores tau e amiloide no LCR, sem padrão típico de Alzheimer, associadas a comprometimento estrutural funcional em trajetos neurais críticos. Os achados indicam possíveis processos adaptativos, degenerativos ou envelhecimento prematuro, contribuindo para a sintomatologia clínica observada. O estudo destaca a importância do uso de métodos multimodais em PMS e aponta para a necessidade de investigações futuras mais detalhadas para confirmar os mecanismos biológicos subjacentes e avaliar potenciais estratégias terapêuticas
Perfil de desenvolvimento neurológico e fases de regressão na síndrome de Phelan-McDermid
Yumi Dille, Lieven Lagae ,Ann Swillen, Griet Van Buggenhout
Objetivo: Caracterizar o perfil neurodesenvolvimental de pacientes com a síndrome de Phelan-McDermid (PMS) e descrever a natureza e a trajetória da regressão.
Método: Este foi um estudo monocêntrico retrospectivo que examinou os dados clínicos e de desenvolvimento de 24 pacientes (idade média = 25 anos e 6 meses, variação = 6-56 anos, n = 13 homens) com uma deleção terminal 22q13.3 confirmada realizada no Centro de Genética Humana, Hospital Universitário de Leuven. O perfil neurodesenvolvimental de indivíduos com PMS foi examinado, combinando dados transversais e longitudinais obtidos por revisão sistemática de registros médicos digitais. Resultados: Perda notável de habilidades estava presente em 19 indivíduos afetando tanto a linguagem quanto as habilidades motoras. As primeiras manifestações de regressão neurodesenvolvimental ocorreram, em média, aos 7 anos e 6 meses de idade (variação = 5-11 anos). As habilidades linguísticas (vocabulário ativo) foram principalmente afetadas seguidas por, em ordem de perda, adaptabilidade psicossocial, habilidades motoras finas e capacidade de caminhar. O curso da regressão foi caracterizado por um padrão distintivo de quatro estágios. O primeiro estágio geralmente ocorria em torno da meia infância e era definido por um declínio pronunciado e abrupto das habilidades linguísticas. Este estágio geralmente era seguido pelo segundo estágio, onde se via um período (prolongado) de estagnação da regressão. O terceiro estágio foi definido por declínio neuropsiquiátrico agudo (por exemplo, catatonia, alucinações, psicose). Eventos agudos como doença grave, mudanças hormonais e estresse psicossocial frequentemente precediam o quarto e último estágio, que era caracterizado por degeneração neuromotora grave. Interpretação: A regressão neurodesenvolvimental deve ser considerada como uma característica chave da PMS. Apresentamos um modelo de quatro estágios de regressão neurodesenvolvimental, envolvendo habilidades linguísticas, função motora fina e grossa e adaptação psicossocial, que pode ser aplicado na prática e pesquisa futuras.
Orientações de consenso actualizadas sobre a gestão da síndrome de Phelan-McDermid
SiddharthSrivastava, MustafaSahin, JosephD. Buxbaum, ElizabethBerry-Kravis, Latha ValluripalliSoorya, Audrey Thurm, Jonathan A. Bernstein, Afua Asante-Otoo, William E. Bennett Jr, CatalinaBetancur, Tegwyn H. Brickhouse6, Maria Rita Passos Bueno, Maya Chopra, Celanie K. Christensen, Jennifer L. Cully, Kira Dies, Kate Friedman, Brittany Gummere, J. Lloyd Holder Jr, Andres Jimenez-Gomez, Carolyn A. Kerins, Omar Khan, Teresa Kohlenberg, Ronald V. Lacro, Lori A. Levi, Tess Levy, Diane Linnehan, Loth Eva, Baharak Moshiree, Ann Neumeyer, Scott M. Paul, Katy Phelan, Antonio Persico, Robert Rapaport, Curtis Rogers, Jeffrey Saland, Swathi Sethuram, JanineShapiro, Phillip I. Tarr, Kerry M. White, Jordan Wickstrom, Kent M. Williams, Dana Winrow, Brian Wishart, Alexander Kolevzon
A Síndrome de Phelan–McDermid (PMS) é uma condição genética causada pela haploinsuficiência do gene SHANK3 e caracterizada por uma ampla gama de manifestações neurodesenvolvimentais e sistémicas. Os primeiros parâmetros de prática para avaliação e monitorização de indivíduos com PMS foram publicados em 2014; recentemente, o conhecimento sobre PMS cresceu significativamente com base em estudos de fenotipagem longitudinal e investigações genótipo-fenótipo em larga escala.
O objetivo destas diretrizes atualizadas de gestão clínica é:
1) refletir os conhecimentos mais recentes sobre PMS
(2) fornecer orientações para clínicos, investigadores e a comunidade em geral.
Foi criada uma força-tarefa com peritos clínicos em PMS e representantes da comunidade de pais. Os peritos juntaram-se a subgrupos com base nas suas áreas de especialidade, incluindo genética, neurologia, neurodesenvolvimento, gastroenterologia, cuidados primários, fisiatria, nefrologia, endocrinologia, cardiologia, ginecologia e odontologia. Os membros da força-tarefa reuniram-se regularmente entre 2021 e 2022 e produziram diretrizes específicas por especialidade, baseadas em feedback iterativo e discussão. Os líderes da força-tarefa estabeleceram consenso dentro do respetivo grupo de especialidade e harmonizaram as diretrizes. O conhecimento adquirido na última década permite diretrizes melhoradas para avaliar e monitorizar indivíduos com PMS.
Dado que há evidências limitadas específicas para PMS, a intervenção segue principalmente diretrizes gerais para o tratamento de indivíduos com distúrbios do desenvolvimento. Foram acumuladas evidências significativas para orientar a gestão de condições comórbidas neuropsiquiátricas na PMS, embora principalmente a partir de relatos de cuidadores e da experiência de peritos clínicos. Estas diretrizes de consenso atualizadas sobre a gestão da PMS representam um avanço para o campo e melhorarão os cuidados na comunidade. Várias áreas para investigação futura também são destacadas e contribuirão para atualizações subsequentes com recomendações mais refinadas e específicas à medida que novos conhecimentos se acumularem.
Palavras-chave: avaliação, transtorno do espectro autista, monitorização, Síndrome de Phelan–McDermid, SHANK3, tratamento
Um péptido derivado do IGFBP2 promove a neuroplasticidade e recupera os défices num modelo de rato da síndrome de Phelan-McDermid
Jeffrey S. Burgdorf, Sehyoun Yoon, Marc Dos Santos, Catherine R. Lammert, Joseph R. Moskal and Peter Penzes
Desenvolvemos um fragmento de péptido mimético do IGFBP2, JB2, e mostrámos que promove a plasticidade estrutural e funcional das sinapses basais em culturas de neurónios e em ratinhos. Demonstramos que o JB2 se liga diretamente aos dendritos e às sinapses e que a sua atividade biológica envolve a ativação do recetor NMDA, a transcrição e tradução de genes e os receptores IGF2. Não é dependente do recetor IGF1. Nos neurónios, o JB2 induziu uma extensa remodelação do fosfoproteoma da membrana. A regulação da sinapse e do citoesqueleto, os factores de risco de perturbações do espetro do autismo (PEA) e uma rede de proteínas associadas a Shank3 foram significativamente enriquecidos entre as proteínas fosforiladas e desfosforiladas. A haploinsuficiência do gene SHANK3 no cromossoma 22q13.3 causa frequentemente a síndrome de Phelan-McDermid (PMS), uma forma geneticamente definida de autismo com défices profundos no comportamento motor, processamento sensorial, linguagem e função cognitiva. Identificámos múltiplos fenótipos relevantes para a doença num ratinho heterozigótico Shank3 e demonstrámos que o JB2 salvou défices na função sináptica e plasticidade, aprendizagem e memória, vocalizações ultra-sónicas e função motora; também normalizou a excitabilidade neuronal e a suscetibilidade a convulsões. De forma notável, o JB2 salvou os défices na latência da resposta evocada auditiva, na frequência de pico alfa e na resposta electroencefalográfica em estado estacionário, medidas com valor translacional direto para os seres humanos. Estes dados demonstram que o JB2 é um potente modulador da neuroplasticidade com potencial terapêutico para o tratamento da PMS e da PEA.
Desafios sociais e familiares de ter um filho diagnosticado com Síndrome de Phelan-McDermid:
Um estudo qualitativo das experiências dos pais
Cristina García-Bravo, Domingo Palacios-Ceña, Sara García-Bravo, Jorge Pérez-Corrales, Marta Pérez-de-Heredia-Torres and Rosa Mª Martínez-Piédrola
Contexto: A Síndrome de Phelan-McDermid (PMS) em crianças apresenta desafios significativos que impactam as relações sociais e familiares. Este estudo tem como objetivo explorar as experiências dos pais de crianças diagnosticadas com PMS em relação ao seu ambiente social.
Métodos: Foi realizado um estudo descritivo qualitativo, recrutando participantes através de amostragem intencional não probabilística. Participaram um total de 32 pais de crianças com PMS. Os dados foram recolhidos através de entrevistas em profundidade e notas de campo dos investigadores, e foi realizada uma análise temática indutiva.
Resultados: Emergiram cinco temas principais:
a) desafios nas relações de casal;
b) desafios nas relações familiares e sociais próximas;
c) desafios no ambiente educacional e escolar;
d) desafios no ambiente de saúde e com os profissionais de saúde;
e) reconexão através da associação PMS.
Seria benéfico para os pais desenvolver programas de formação sobre PMS para os ambientes educacional e de saúde, promover o envolvimento de profissionais na associação PMS e criar programas de cuidados focados na saúde física, psicológica e social.
Palavras-chave: Síndrome de Phelan-McDermid, PMS, relações familiares, desafios sociais, estudo qualitativo, experiências parentais, saúde, educação
Correlações clínicas, genéticas e cognitivas das convulsões na síndrome de Phelan-McDermid
Contexto: Asíndrome de Phelan-McDermid (PMS) é um distúrbio neurodesenvolvimental genético causado pela haploinsuficiência do gene SHANK3, associado a um risco aumentado de convulsões. A literatura anterior indica que cerca de um terço dos indivíduos com PMS também apresentam epilepsia ou convulsões, com uma ampla variedade de tipos e idades de início. Investigar o impacto das convulsões no funcionamento intelectual e adaptativo em PMS é uma preocupação primordial para os cuidadores e é importante para compreender a história natural desta
síndrome.
Métodos: Relatamos os resultados de 98 indivíduos inscritos num estudo prospectivo e longitudinal. Detalhámos a frequência, tipo e idade de início das convulsões e analisámos a ocorrência de convulsões com a melhor estimativa de QI, funcionamento adaptativo, características clínicas e genótipo. Realizámos análises de regressão linear múltipla para avaliar a relação entre a presença de convulsões e a pontuação composta de comportamento adaptativo da Escala de Comportamento Adaptativo Vineland, Segunda Edição (VABS-II) e a melhor estimativa de QI total. Também realizámos testes de qui-quadrado para explorar associações entre a prevalência de convulsões e agrupamentos genéticos. Por fim, realizámos testes de qui-quadrado e testes t para explorar a relação entre convulsões e características demográficas, características manifestadas na infância e características médicas.
Resultados: As convulsões estavam presentes em 41% da coorte, e a idade de início foi amplamente variável. A presença de convulsões foi associada a um funcionamento adaptativo e intelectual significativamente inferior. As análises
genótipo-fenótipo foram discrepantes, sem diferenças na prevalência de
convulsões entre as classes genéticas, mas com mais genes incluídos em deleções dos participantes com deleções na região 22q13 e convulsões em comparação com aqueles com deleções na região 22q13 sem convulsões. Não foram encontradas associações clínicas entre a presença de convulsões e o sexo, histórico de complicações pré ou neonatais, início da infância ou características médicas.
Nesta coorte, as convulsões generalizadas foram associadas à regressão do desenvolvimento, uma das principais preocupações dos cuidadores de PMS.
Conclusões: Estes resultados começam a elucidar as correlações das convulsões em indivíduos com PMS e destacam a importância da gestão precoce das convulsões. Importante, a presença de convulsões foi associada ao funcionamento adaptativo e cognitivo.
Uma coorte maior poderá identificar associações adicionais com características médicas. Os achados genéticos sugerem uma capacidade aumentada para realizar relações genótipo-fenótipo quando o tamanho da deleção é levado em consideração.
Palavras-chave: síndrome de Phelan-McDermid, PMS, convulsões, epilepsia, funcionamento intelectual, funcionamento adaptativo, genótipo-fenótipo, regressão do desenvolvimento
Cromossoma 22 em Anel
Katy Phelan
Foram descritos na literatura cerca de 250 casos de cromossoma 22 em anel (RC22). Aproximadamente 90% dos casos de RC22 apresentam uma deleção da banda terminal, 22q13, compatível com o diagnóstico clínico da síndrome de Phelan-McDermid (PMS), anteriormente denominada síndrome de deleção 22q13. O fenótipo destas RC22 é consistente com a PMS, com défice intelectual, atrasos motores, hipotonia neonatal, ausência ou atraso grave da fala e características dismórficas menores, embora haja uma maior predisposição para o atraso de crescimento nas RC22 do que na deleção simples de 22q13. Estima-se que cerca de 14% dos indivíduos com PMS tenham uma RC22, mas é provável que este valor esteja subestimado. Muitos indivíduos com delecção do 22q13 são atualmente diagnosticados por análise de microarray cromossómico (CMA), que não detecta a RC. É necessário, e recomendado, um cariótipo de seguimento para detetar o anel após a identificação de uma deleção terminal do cromossoma 22 por CMA. É imperativo determinar se um anel está presente, uma vez que o risco adicional para a saúde de desenvolver neurofibromatose tipo 2 (NF2) e tumores rabdóides teratóides atípicos (ATRT) acompanha a presença de um RC22 em indivíduos com PMS.
Evidência de mecanismos comuns de patologia entre SHANK3 e outros genes da síndrome de Phelan-McDermid
Andrew R. Mitz, Luigi Boccuto, Audrey Thurm
A síndrome de deleção do cromossoma 22q13.3 (Síndrome de Phelan-McDermid, PMS, OMIM 606232) é uma condição genética rara que afeta o neurodesenvolvimento. A PMS resulta mais frequentemente de deleções contíguas de genes heterozigóticas que incluem o gene SHANK3 ou variantes patogénicas prováveis de SHANK3 (relacionada com PMS-SHANK3). Raramente, rearranjos cromossómicos que preservam SHANK3 partilham o mesmo fenótipo geral (não relacionada com PMS-SHANK3). Estudos muito recentes em humanos e em sistemas modelo de genes que provavelmente contribuem para o fenótipo da PMS apontam para uma sobreposição nas funções dos genes associadas ao neurodesenvolvimento, formação sináptica, stress/inflamação e regulação da expressão genética. Nesta revisão de descobertas recentes, descrevemos as sobreposições funcionais entre SHANK3 e seis genes parceiros de 22q13.3 (PLXNB2, BRD1, CELSR1, PHF21B, SULT4A1 e TCF20), o que sugere um modelo que explica a semelhança entre as classes PMS relacionadas com SHANK3 e não relacionadas com SHANK3. Estes genes provavelmente não são os únicos contribuintes para as deficiências neurodesenvolvimentais na região, mas são os mais bem documentados até à data. A revisão fornece evidências das contribuições sobrepostas e possivelmente sinérgicas destes genes para o fenótipo da PMS.
Palavras-chave: expressão genética, inflamação, neurodesenvolvimento, síndrome de Phelan-McDermid, função sináptica
Caracterização do Fenótipo Clínico na Síndrome de Phelan-McDermid
Mónica Burdeus-Olavarrieta, Antonia San José-Cáceres, Alicia García-Alcón, Javier González-Peñas, Patricia Hernández-Jusdado, Mara Parellada-Redondo
Contexto
O artigo investiga a síndrome de Phelan-McDermid (PMS), uma condição genética rara associada ao autismo e à deficiência intelectual. A síndrome é caracterizada por atraso no desenvolvimento global, dificuldades de fala, hipotonia e comportamentos autistas. O estudo descreve o perfil comportamental dos indivíduos com PMS e examina as diferenças associadas ao tamanho da deleção cromossómica e à capacidade linguística.
Método
Sessenta participantes com PMS, entre 11 meses e 41 anos, foram avaliados através de instrumentos clínicos padrão para medir comportamento, habilidades adaptativas e sintomas de autismo. Foram recolhidas informações sobre o histórico clínico e manifestações associadas ao tamanho da deleção. Realizaram-se análises comparativas entre os grupos.
Resultados
Os resultados indicaram atraso no desenvolvimento motor, linguagem significativamente prejudicada (cerca de 70% dos participantes eram não verbais ou minimamente verbais) e níveis variáveis de deficiência intelectual. Aproximadamente 40% dos participantes experimentaram regressão no desenvolvimento, com metade deles a recuperar habilidades posteriormente. Os sintomas de autismo eram frequentes e variavam em severidade. Problemas sensoriais, hiperatividade, dificuldades de atenção e comorbidades médicas foram comuns. A severidade dos sintomas estava associada ao tamanho da deleção.
Conclusões
O estudo confirma a grande variabilidade na severidade dos sintomas da PMS e a sua relação com o tamanho da deleção cromossómica. Destaca a necessidade de abordagens terapêuticas adequadas, estudos longitudinais para melhor compreensão da evolução clínica da PMS e análises genómicas precisas.
Palavras-chave
Síndrome de Phelan-McDermid, deleção 22q13, SHANK3, deficiência intelectual, autismo.
A resposta do Óxido Nítrico (NO) para a perturbação do espetro do autismo
Tripathi, M. K., Ojha, S. K., Kartawy, M., Hamoudi, W., Choudhary, A., Stern, S., Aran, A., & Amal, H.
Introdução: As perturbações do espectro do autismo (PEA) englobam uma ampla gama de distúrbios do neurodesenvolvimento. Estudos recentes indicaram níveis elevados de óxido nítrico (NO) em modelos de ratos com PEA. No entanto, os mecanismos moleculares subjacentes a esses distúrbios permanecem pouco compreendidos.
Métodos: Este estudo multidisciplinar investiga o papel do NO na PEA, utilizando modelos de ratos com mutações nos genes Shank3 e Cntnap2, neurónios corticais derivados de células estaminais pluripotentes induzidas (iPSC) de pacientes com mutações SHANK3, e amostras de plasma de pacientes com PEA de baixo funcionamento. Foram medidos biomarcadores de stress nitrosativo e efetuadas intervenções farmacológicas com inibidores da síntese neuronal de NO (nNOS).
Resultados: Biomarcadores elevados de stress nitrosativo foram identificados nos modelos de ratos Shank3 e Cntnap2. A intervenção farmacológica com inibidores de nNOS reverteu os fenótipos moleculares, sinápticos e comportamentais associados à PEA nesses modelos. Similarmente, o tratamento de neurónios corticais derivados de iPSC de pacientes com mutação SHANK3 com o inibidor de nNOS mostrou efeitos terapêuticos semelhantes. Clinicamente, observou-se um aumento significativo dos biomarcadores de stress nitrosativo no plasma de pacientes com PEA de baixo funcionamento. A análise bioinformática do proteoma SNO revelou a participação do sistema complemento na PEA.
Conclusões: Este estudo revela, pela primeira vez, que o NO desempenha um papel significativo na patologia da PEA. As descobertas sugerem uma nova direção para a investigação do NO em diversas mutações do espectro, assim como em outros distúrbios do neurodesenvolvimento, propondo uma estratégia terapêutica inovadora e eficaz para o tratamento da PEA.
Palavras-chave: Perturbação do Espectro do Autismo, Óxido Nítrico, Stress Nitrosativo, Neurónios Corticais, nNOS, SHANK3, Sistema Complemento, Terapêutica
Aspectos Clínicos e Genéticos da Síndrome de Phelan-McDermid: Uma Abordagem Interdisciplinar para o Tratamento
Francisco Cammarata-Scalisi, Michele Callea, Diego Martinelli,3Colin Eric Willoughby, Antonio Cárdenas Tadich, Maykol Araya Castillo, María Angelina Lacruz-Rengel, Marco Medina, Piercesare Grimaldi, Enrico Bertini, and Julián Nevado.
A síndrome de Phelan-McDermid (PMS) é uma desordem neurodesenvolvimental rara, heterogénea e complexa. Geralmente, é causada por uma microdeleção heterozigótica de genes contíguos na porção distal do braço longo do cromossoma 22, incluindo o gene SHANK3. Variantes de sequência do SHANK3, como mutações de mudança de pauta, mutações sem sentido, pequenas inserções e deleções, e mutações no local de corte e emenda, também resultam em PMS. A haploinsuficiência de SHANK3 é sugerida como a principal causa da PMS. Este gene está associado a deficiência intelectual, perturbação do espectro do autismo e esquizofrenia. O fenótipo da PMS é variável e carece de características fenotípicas distintivas, sendo necessário confirmar o diagnóstico clínico através de análises genéticas. A PMS é uma desordem multissistémica e os cuidados clínicos devem envolver várias especialidades e terapeutas. Este artigo discute o papel de opções terapêuticas potenciais, como a risperidona, a insulina intranasal, o fator de crescimento semelhante à insulina 1 e a oxitocina, no tratamento da PMS. O diagnóstico precoce da PMS é crucial para garantir uma avaliação clínica adequada, tratamento apropriado e aconselhamento genético.
A combinação de microscopia de expansão e STED revela impressões digitais alteradas da nanoestrutura pós-sináptica em diferentes regiões cerebrais na deficiência de SHANK3 relacionada com o autismo.
Jan Philipp Delling, Helen Friedericke Bauer, Susanne Gerlach-Arbeiter, Michael Schön, Christian Jacob, Jan Wagner, Maria Teresa Pedro, Bernd Knöll and Tobias M. Boeckers
Resumo:
Este estudo utiliza uma combinação de técnicas de microscopia de expansão (ExM) e microscopia de depleção por emissão estimulada (STED) para examinar a estrutura nanoscópica de sinapses em modelos de ratos deficientes em SHANK3, uma proteína crucial para a organização sináptica e associada a distúrbios neuropsiquiátricos como o autismo e a síndrome de Phelan-McDermid (PMDS). A investigação revelou alterações significativas na organização molecular de sinapses, em especial nos domínios subsinápticos (SSDs), e perfis distintos de formas pós-sinápticas entre diferentes regiões do cérebro. Estas descobertas fornecem uma visão detalhada dos mecanismos moleculares subjacentes à disfunção sináptica observada na deficiência de SHANK3.
Conclusão:
A aplicação da técnica ExM-STED permitiu uma análise profunda da estrutura nanoscópica sináptica, revelando que a deficiência de SHANK3 provoca alterações na organização espacial e molecular das sinapses. Estas alterações estão potencialmente associadas a uma neurotransmissão anómala, que pode contribuir para os fenótipos comportamentais e cognitivos observados em distúrbios neuropsiquiátricos como a PMDS e o autismo. Este estudo fornece uma base sólida para futuras investigações sobre as propriedades sinápticas em distúrbios neuropsiquiátricos e destaca o potencial da ExM-STED para o estudo da nanoestrutura sináptica, com implicações terapêuticas significativas..
A análise fenómica abrangente identifica associações genótipo-fenótipo na Síndrome de Phelan-McDermid, utilizando dados fornecidos por famílias no registo internacional (Data Hub).
Rui Yin, Maxime Wack, Claire Hassen-Khodja, Michael T. McDufe, Geraldine Bliss, Elizabeth J. Horn, Cartik Kothari, Brittany McLarney, Rebecca Davis, Kristen Hanson, Megan O’Boyle,
Catalina Betancur and Paul Avillach
Resumo:
A Síndrome de Phelan-McDermid (PMS) é uma condição genética rara, caracterizada por atraso global no desenvolvimento, deficiência intelectual, dificuldades de fala, perturbações do espectro do autismo (ASD) e hipotonia. Este estudo utilizou o registo internacional de PMS, gerido por famílias, para analisar dados clínicos e genéticos de 401 indivíduos, dos quais 350 apresentavam deleções no cromossoma 22q13 (incluindo o gene SHANK3) e 51 tinham variantes patogénicas do gene SHANK3. O objetivo foi explorar as associações entre o tamanho das deleções e os fenótipos observados.
Os resultados indicam que deleções maiores estão associadas a um atraso mais acentuado no desenvolvimento motor, assim como a problemas de tónus muscular e outras manifestações clínicas, incluindo malformações renais, linfedema e características dismórficas leves, como unhas displásicas. Além disso, foram identificadas associações inéditas com defeitos cardíacos congénitos e anomalias em neuroimagem, revelando o contributo de genes além de SHANK3 para o fenótipo em indivíduos com deleções maiores.
A utilização de dados reportados por famílias permitiu a análise de um vasto conjunto de fenótipos, demonstrando a viabilidade desta abordagem em investigações sobre doenças raras. Este trabalho reforça achados anteriores e abre novas perspetivas para a compreensão da complexidade genética da PMS, facilitando o caminho para futuras investigações nesta área.
Conclusões:
O estudo confirmou a importância das deleções de grandes dimensões no agravamento de certos fenótipos e identificou novas associações fenotípicas, nomeadamente defeitos cardíacos congénitos e infeções recorrentes. Estes achados sublinham o potencial de registos geridos por famílias na realização de estudos genótipo-fenótipo, fornecendo um modelo que pode ser aplicado a outras doenças raras .
Uma Ponte Genética entre a Medicina e a Neurodiversidade no Autismo
Claire S Leblond, Thomas Rolland, Eli Barthome, Zakaria Mougin, Mathis Fleury, Christine Ecker, Stéf Bonnot-Briey, Freddy Cliquet, Anne-Claude Tabet, Anna Maruani, Boris Chaumette, Jonathan Green, Richard Delorme, Thomas Bourgeron
Resumo:
O artigo defende que os avanços na genética do autismo não devem ser vistos como opostos à perspetiva da neurodiversidade. Pelo contrário, estudar condições genéticas bem definidas pode ajudar a compreender os mecanismos biológicos subjacentes ao autismo e, ao mesmo tempo, apoiar políticas que promovam inclusão e aceitação. Os autores destacam que compreender a biologia não implica “corrigir” a identidade neurodivergente, mas sim criar ferramentas para melhorar qualidade de vida e suporte.
Conclusões:
A genética pode servir de ponte entre medicina e neurodiversidade.
Síndromes genéticas como a Phelan-McDermid Syndrome ajudam a esclarecer mecanismos do autismo.
Combinar investigação biomédica com princípios de inclusão pode beneficiar tanto o desenvolvimento de intervenções como a aceitação social.
Modulação farmacológica de fenótipos do desenvolvimento e sinápticos em modelos neuronais humanos derivados de células estaminais com défice de SHANK3
Amandine Thibaudeau, Karen Schmitt, Louise François, Laure Chatrousse, David Hoffmann, Loic Cousin, Amélie Weiss, Aurore Vuidel, Christina B. Jacob, Peter Sommer, Alexandra Benchoua and Johannes H. Wilbertz
Resumo:
Os autores geraram neurónios a partir de células estaminais pluripotentes humanas induzidas (hiPSCs) obtidas de indivíduos com variantes patogénicas em SHANK3 e de controlos saudáveis. Observaram défices no crescimento neuronal e na formação de sinapses nos modelos com défice de SHANK3. Testaram diversos compostos farmacológicos, incluindo IGF-1 e análogos, verificando que alguns promoveram a recuperação parcial ou total das alterações de desenvolvimento e sinápticas. observadas nas células com défice em SHANK3..
Conclusões:
Os neurónios derivados de células com défice em SHANK3 mostram alterações de desenvolvimento e sinápticas.
Certos compostos farmacológicos podem resgatar ou atenuar esses défices em modelos celulares humanos in vitro.
Estes resultados apoiam a utilização de terapias farmacológicas dirigidas como abordagem potencial para alterações associadas à Phelan-McDermid Syndrome.
Caracterização fenotípica e psicométrica de pacientes com PMS, pioneira em direção à medicina personalizada
Julian Nevado, Filippo Ciceri, Cristina Bel-Fenellos, Jair A. Tenorio-Castao, Tamara Maes, Jordi Xaus, Carlos Buesa and Pablo Lapunzina.
Resumo:
A O artigo apresenta um estudo de caracterização fenotípica e psicométrica de 30 pacientes espanhóis com síndrome de Phelan-McDermid (PMS), envolvendo deleções do cromossoma 22 ou variantes patogénicas do gene SHANK3. Utilizou escalas adaptadas para deficiência intelectual grave, como a Vineland-3, Battelle, ADOS-2, RBQ e BPI, conduzidas por psicólogos em ambiente domiciliar. A análise de agrupamento hierárquico revelou três subgrupos clínicos com perfis comportamentais e cognitivos distintos: um grupo com maior défice cognitivo, outro intermediário com maior agressividade e comportamentos repetitivos, e um grupo com melhor desempenho cognitivo. Foram observadas correlações entre o tamanho da deleção genética e o perfil comportamental, sugerindo a utilidade da estratificação para estudos terapêuticos individualizados. O artigo propõe que esta abordagem pode servir de base para ensaios clínicos de medicina personalizada, incluindo o fármaco vafidemstat, tendo em conta as necessidades específicas de cada subgrupo de pacientes.
Conclusões:
Os resultados deste estudo indicam que a aplicação de ferramentas psicométricas e métodos estatísticos permite identificar grupos funcionais distintos entre pacientes com PMS, sendo particularmente relevante para planear intervenções personalizadas. O subgrupo com agressividade e comportamentos repetitivos emerge como potencial candidato a terapias dirigidas, como o uso de inibidores de LSD1 (exemplo: vafidemstat), já testado em modelos animais e ensaios clínicos noutras patologias neurológicas e psiquiátricas. A heterogeneidade fenotípica reforça a necessidade de abordagens de Medicina de Precisão e da estratificação dos pacientes tanto em investigação como na prática clínica. Apesar da limitação do número de participantes e da grande variabilidade de idades, os autores defendem que estudos multi-institucionais, com maior dimensão e recursos globais, são essenciais paravalidar e expandir estas conclusões, constituindo um passo fundamental para a otimização terapêutica dos doentes com PMS.e estudos genótipo-fenótipo, fornecendo um modelo que pode ser aplicado a outras doenças raras .
A mutação Shank3 prejudica a sinalização de glutamato e a mielinização num modelo murino de ASD e em OPCs derivados de iPSC humanos
Inbar Fischer, Sophie Shohat, Yael Leichtmann-Bardoogo, Ritu Nayak, Gal Wiener, Idan Rosh, Aviram Shemen, Utkarsh Tripathi, May Rokach, Ela Bar, Yara Hussein, Ana Carolina Castro, Gal Chen, Adi Soffer, Sari Schokoroy-Trangle, Galit Elad-Sfadia, Yaniv Assaf, Avi Schroeder, Patricia Monteiro, Shani Stern, Ben M. Maoz, Boaz Barak
Resumo:
Este artigo explora o impacto da mutação InsG3680 em SHANK3 num modelo murino de autismo e em células humanas derivadas de uma paciente com a mesma mutação. Os investigadores demonstram que oligodendrócitos portadores da mutação apresentam défices marcados de expressão de proteínas pós-sinápticas, alterações moleculares na sinalização de glutamato e perturbações na diferenciação e morfologia celular. Estas alterações culminam em mielinização deficiente, com redução de proteínas fundamentais como Plp1, Mbp e Mog, bem como defeitos estruturais e funcionais da substância branca cerebral, redução de conectividade e fenótipos comportamentais de défice motor. Experiências de restauração da expressão SHANK3 mostram reversão parcial destes défices em culturas primárias. Experiências com células de progenitores de oligodendrócitos humanas (OPCs) derivadas de iPSC confirmam que a mutação causa défices funcionais clinicamente relevantes.
Conclusões:
A mutação SHANK3 induz perturbações moleculares e funcionais em oligodendrócitos, prejudicando a mielinização e a integridade da substância branca. Os dados sugerem que estes mecanismos contribuem diretamente para alterações neurocognitivas no espectro do autismo. A recuperação da expressão SHANK3 em modelos celulares melhora expressão de proteínas pós-sinápticas, indicando potencial terapêutico para condições associadas à mutação. O trabalho revela a importância de SHANK3 na biologia dos oligodendrócitos e demonstra que o impacto vai além dos neurónios, sendo relevante para o desenvolvimento de estratégias clínicas em ASD monogénico com mutações SHANK3.
Associações Genótipo-Fenótipo na Síndrome de Phelan-McDermid: Perspetivas sobre novos genes para além do SHANK3
Julian Nevado, Blanca Escalada, Yolanda Muñoz-G-Porrero, Carmen Adan, Jair Tenorio-Castaño, Pablo Daniel Lapunzina.
Resumo:
Este artigo analisa uma coorte espanhola de 213 indivíduos com Síndrome de Phelan-McDermid, para identificar correlações genótipo-fenótipo e potenciais genes para além de SHANK3. Utilizando avaliações funcionais e análises detalhadas do tamanho das deleções, os resultados mostram que deleções maiores em 22q13.3 estão ligadas a maior gravidade clínica, incluindo défice intelectual, hipotonia, alterações comportamentais, convulsões e macrocefalia. O trabalho identifica regiões do genoma e 4 genes (CERK, TBC1D22A, CELSR1, GRAMD4) que estão associados a fenótipos específicos, como linfoedema, anomalias renais e convulsões. Pacientes com deleções pequenas ou variantes em SHANK3 tendem a apresentar quadros mais ligeiros. A prevalência de autismo associada a SHANK3 mantém-se constante entre os subgrupos. O estudo confirma o papel central de SHANK3, mas demonstra que outros genes modulam a diversidade clínica em PMS, apontando para uma abordagem baseada na síndrome de genes contíguos.
Conclusões:
Os dados confirmam SHANK3 como o gene nuclear de PMS, mas evidenciam que o impacto clínico depende fortemente do tamanho da deleção e do número de genes afetados. Genes como CERK, TBC1D22A, CELSR1 e GRAMD4 são fatores importantes em fenótipos como linfoedema, anomalias renais e crises epiléticas, indicando que PMS resulta da ação conjunta de múltiplos genes em 22q13.3. O estudo recomenda o uso de tecnologias genómicas para diagnóstico preciso e destaca o valor das avaliações funcionais para guiar intervenções clínicas personalizadas. Propõe que PMS deve ser abordada como síndrome de genes contíguos, e que futuras investigações devem considerar os contributos de múltiplos genes para desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas.
Avaliação objectiva de SHANK: Impacto das variações patogénicas em SHANK3 nos modelos pré-clínicos da Síndrome de Phelan McDermid
Vic Lin, Samantha M. Matta, Julia E. Dallman, Suzanne Hosie, Manon Moreau, Ashley E. Franks, Thomas Bourgeron, Elisa L. Hill-Yardin.
Resumo:
O artigo revê dez modelos murinos de Síndrome de Phelan McDermid com variantes patogénicas em SHANK3 para clarificar que fenótipos comportamentais e neurobiológicos são transversais às diferentes mutações. Todos os modelos analisados exibiram défices comportamentais relevantes para o espectro do autismo, incluindo prejuízo na interação social, vocalização, aumento de comportamentos repetitivos e características de ansiedade. Estes défices comportamentais correspondem a alterações documentadas em função e estrutura cerebral, nomeadamente em regiões como o hipocampo, córtex pré-frontal e estriado. Alguns modelos revelam ainda alterações nos marcos do desenvolvimento, função motora e sensorial, embora existam variações dependentes da linhagem e do tipo de mutação em SHANK3. A investigação sobre alterações da microbiota intestinal e sua relação com o comportamento apresenta-se como uma via promissora, mas ainda pouco explorada. Este trabalho oferece um guia para a escolha de modelos murinos adequados ao estudo de manifestações específicas da PMS e ao desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas.
Conclusões:
A análise dos dez modelos revela que os défices sociais, comunicativos, repetitivos e motores são robustamente replicáveis em mutantes para SHANK3, espelhando o espectro fenotípico humano em PMS. Contudo, são identificadas discrepâncias entre modelos, atribuíveis a diferenças genéticas, de ambiente ou de protocolo experimental, sublinhando a importância de procedimentos padronizados e abrangentes na fenotipagem. Fica patente a escassez de investigação sistemática em áreas como agressividade, regresso de competências, audição e disfunção gastrointestinal, sugerindo que estes domínios serão cruciais para futuros modelos translacionais e ensaios terapêuticos. Por fim, o artigo recomenda uma harmonização internacional das metodologias e destaca a relevância da microbiota e do eixo intestino-cérebro para o avançar da compreensão e tratamento da PMS.
Shank3 modula a expressão de Rpl3 e a síntese proteica via mGlu5: implicações para a síndrome de Phelan-McDermid
Federica Giona, Stefania Beretta, Antonio Zippo, Alessia Stefanoni, Zaira Tomasoni, Cinzia Vicidomini, Luisa Ponzoni, Mariaelvina Sala, Carrie K. Jones, P. Jeffrey Conn, Tobias M. Boeckers, Carlo Sala, Chiara Verpelli.
Resumo:
Este estudo demonstra que a deleção de SHANK3 causa uma diminuição significativa da expressão do gene ribossómico Rpl3 e da síntese proteica, especificamente no córtex e estriado de ratinhos knockout bem como em neurónios derivados de células estaminais induzidas (iPSC) de uma doente com síndrome de Phelan-McDermid. A redução de Rpl3 deve-se à actividade diminuída do recetor mGlu5, confirmada tanto in vitro como in vivo. Ao re-expressar especificamente Rpl3, observa-se normalização da síntese proteica e redução de estereotipias comportamentais. A administração crónica de um modulador alostérico positivo de mGlu5 (VU0409551) restaura a expressão de Rpl3, a síntese proteica e melhora fenótipos comportamentais na ausência de SHANK3, tanto durante o desenvolvimento como na vida adulta. Estes resultados sugerem que a via SHANK3-mGlu5-Rpl3 é crucial para a homeostasia proteica sináptica, sendo o alvo mGlu5 uma potencial abordagem terapêutica para a síndrome de Phelan-McDermid.
Conclusões:
O défice de SHANK3 compromete a expressão de Rpl3 e a síntese de proteínas, impacto mediado pela função diminuída do recetor mGlu5. A recuperação farmacológica desta via, através de modulação positiva de mGlu5, normaliza os défices moleculares, a síntese proteica e alterações comportamentais associadas ao autismo. Estes dados apoiam intervenções que visem a homeostasia translacional em doentes com PMS e confirmam que alterações da síntese proteica poderão ser um mecanismo nuclear para os fenótipos de SHANK3. O estudo propõe que uma intervenção precoce e continuada sobre mGlu5 pode ter efeitos terapêuticos duradouros.
Variação fenotípica no processamento sensorial neural por tamanho de deleção, idade e sexo na síndrome de Phelan-McDermid
Melody Reese Smith, Elizabeth Berry-Kravis, Andrew Thaliath, Emily L. Isenstein, Allison R. Durkin, Jennifer Foss-Feig, Paige M. Siper, Charles A. Nelson, Lauren Baczewski, April R. Levin, Craig M. Powell, Stormi L. Pulver, Matthew W. Mosconi, Alexander Kolevzon, Lauren E. Ethridge.
Resumo:
Este estudo explorou alterações no processamento sensorial auditivo em 21 indivíduos com síndrome de Phelan-McDermid (PMS) e 16 controles normais, utilizando potenciais relacionados a eventos (ERPs), perturbações espectrais e coerência de fase em EEG durante uma tarefa auditiva de filtragem. Resultados mostraram que pacientes com PMS tiveram latências prolongadas e amplitudes reduzidas em respostas P50, N1 e P2, além de flexibilidade reduzida da atividade neural, especialmente nas frequências alfa, beta e gama. A análise revelou que tamanhos maiores de deleção em 22q13.3 relacionam-se com déficits mais severos na resposta auditiva. Também foram observadas diferenças dependentes da idade e sexo, evidenciando trajetórias de desenvolvimento cerebrais distintamente afetadas em PMS. Os dados reforçam a importância da integração genética e neurofisiológica para compreensão do fenótipo PMS, além de apontar para possíveis marcadores neurofisiológicos para avaliação clínica e monitorização terapêutica.
Conclusões:
Os indivíduos com PMS exibem anomalias fenotípicas diversas no processamento sensorial neural, influenciadas pelo tamanho da deleção, idade e sexo. Os atrasos nos potenciais evocados auditivos e as alterações em coerência de fase indicam défices na filtragem e integração sensorial, correlacionados com a gravidade genética e estado do desenvolvimento. A diferença entre sexos, onde as fêmeas apresentaram potenciais e potência neural inferiores, pode refletir variações genéticas e ambientais. Este estudo destaca o potencial do EEG como biomarcador para identificar déficits sensoriais e monitorizar intervenções em PMS, recomendando estudos futuros com amostras maiores e designs longitudinais para clarificar os mecanismos neurobiológicos subjacentes.
